Цереброгепаторенальный синдром Зельвегера — тяжёлая форма нарушений биогенеза пероксисом (peroxisome biogenesis disorders), входящая в спектр ZSD вместе с «неонатальной адренолейкодистрофией» и «инфантильной болезнью Рефсума». Наследование аутосомно‑рецессивное; в основе — двусторонние патогенные варианты в генах PEX, кодирующих пероксиновые белки сборки пероксисом. Наиболее часто вовлечены PEX1 (≈60% случаев; распространён вариант p.Gly843Asp в североевропейских когортах), PEX6, PEX26, реже PEX2, PEX3, PEX5, PEX10, PEX12, PEX13, PEX14 и др. Нарушение биогенеза пероксисом приводит к системной несостоятельности пероксисомных путей: β‑окисления очень длинноцепочечных жирных кислот (VLCFA), α‑окисления фитановой кислоты, окисления D‑и L‑пипеколовой кислоты, синтеза плазмалогенов, завершающих этапов синтеза желчных кислот (конверсия C27‑прекурсоров в C24), метаболизма эйкозаноидов и реактивных форм кислорода.
Клиническая картина тяжёлого варианта дебютирует в неонатальном периоде: выраженная гипотония («floppy infant»), вялость сосания и дыхательные нарушения, судороги, дисморфии лица (высокий лоб, широкие роднички, эпикантус), катаракта/ретинопатия, сенсоневральная тугоухость, гепатомегалия и холестатическая дисфункция печени, коагулопатия, почечные кортикальные кисты, задержка роста и питания. Часто присутствуют скелетные аномалии — хондродисплазия punctata (конденсация кальция в эпифизах), контрактуры. Неврологически выявляются миграционные дефекты коры (пахигирия/полимикрогирия), гипомиелинизация белого вещества, мозолистое тело истончено, в глубоких структурах — кистозные изменения; ЭЭГ — генерализованные эпилептиформные разряды, частые статусные явления в раннем возрасте. Печёночное поражение варьирует от холестаза и гипопротромбинемии до прогрессирующего фиброза/цирроза; у части пациентов развиваются портальная гипертензия и недостаточность питания. Офтальмологически — пигментная ретинопатия, макулярная дегенерация; отоларингологически — двусторонняя нейросенсорная тугоухость. Почки: микрокисты, тубулопатии. Течение тяжёлой формы обычно летальное в первый год жизни вследствие печёночной недостаточности, инфекций, дыхательных и неврологических осложнений; при промежуточных/лёгких вариантах ZSD дети выживают до детского/подросткового возраста с тяжёлой мультисистемной инвалидизацией.
Лабораторная диагностика базируется на биохимических сигнатурах пероксисомной недостаточности: повышение VLCFA (C26:0, соотношения C26:0/C22:0 и C24:0/C22:0) в плазме, повышение уровней С27‑прекурсоров желчных кислот (три‑ и дигидроксихолестаноевых кислот — THCA/DHCA), снижение плазмалогенов в эритроцитах, гиперпипеколемия, накопление фитановой/пристановой кислот (переменно), а также аномальное распределение каталазы (цитозольная «утечка») в культурах фибробластов. Молекулярно‑генетическое подтверждение (полные панели PEX‑генов/экзом) — золотой стандарт; функциональные клеточные тесты (комплементация пероксисомной биогенезной группы) используются в специализированных лабораториях. Нейровизуализация (МРТ) демонстрирует кортикальные аномалии и диффузные изменения белого вещества; УЗИ/МРТ органов брюшной полости — гепатоспленомегалия, портальные изменения, кортикальные кисты почек. В дифференциал включают одиночные пероксисомные ферментопатии (например, X‑сцепленную адренолейкодистрофию ABCD1, классическую болезнь Рефсума PHYH/PEX7), митохондриальные цитопатии, врождённые нарушения гликозилирования и нейро‑метаболические лейкоэнцефалопатии.
Терапия каузальной коррекции биогенеза пероксисом на сегодня недоступна; ведение симптоматическое и мультидисциплинарное. Неврология: контроль судорог (леветирацетам, вальпроат с осторожностью при печёночной недостаточности; клоназепам, фенобарбитал по показаниям), профилактика статуса, физиотерапия/эрготерапия, лечение спастичности. Гепатология/диетология: нутритивная поддержка (энтеральный/парентеральный подпит), коррекция жирорастворимых дефицитов (витамины A, D, E, K), управление холестазом; применение холевой кислоты (cholic acid) у части пациентов снижает токсичные С27‑прекурсоры и улучшает биохимию, но не меняет тяжесть неврологических проявлений. Нефрология: контроль АД, электролитов, мониторинг функции; при выраженных кистах — наблюдение. Сенсорная реабилитация: слухопротезирование/кохлеарная имплантация по показаниям, офтальмологическая поддержка. В лёгких/промежуточных ZSD рекомендована диета с ограничением фитановой кислоты (исключение жиров жвачных/некоторых рыб) — особенно при инфантильной болезни Рефсума спектра. Паллиативная помощь и раннее планирование ухода критичны для качества жизни семьи.
Генетическое консультирование обязательно: риск повторения в семье — 25%; доступна пренатальная диагностика (биохимическая в ворсинах хориона/амниоцитах — VLCFA, плазмалогены; предпочтительно молекулярная по известным вариантам PEX), а также преимплантационное тестирование при ЭКО. Распространённость ZSD оценивается как 1:50 000–1:100 000 новорождённых, с эффектами «основателя» в отдельных популяциях; фенотип коррелирует с остаточной функцией пероксинов и типом мутаций (missense‑варианты PEX1/PEX6 чаще дают промежуточный/лёгкий спектр, нонсенс/фреймшифт — тяжёлый неонатальный).
Прогноз определяется тяжестью неврологического и печёночного поражения: при классическом синдроме Зельвегера медиана выживаемости — месяцы; при ZSD промежуточной тяжести — годы, но с прогрессирующей сенсомоторной и когнитивной недостаточностью. Основные причины летальности — печёночная недостаточность, инфекции дыхательных путей, судорожные осложнения, нутритивный дефицит. Перспективные направления исследований включают модуляцию пероксисомной биогенезной оси (фармакологические шапероны для отдельных PEX‑вариантов), генные подходы и оптимизацию заместительной терапии желчными кислотами; однако на сегодня доказательной модифицирующей терапии, влияющей на неврологический исход, нет. Ранняя диагностика, поддержка питания/коагуляции, профилактика инфекций и скоординированный междисциплинарный уход остаются ключом к снижению осложнений и улучшению качества жизни.
Клиническая картина тяжёлого варианта дебютирует в неонатальном периоде: выраженная гипотония («floppy infant»), вялость сосания и дыхательные нарушения, судороги, дисморфии лица (высокий лоб, широкие роднички, эпикантус), катаракта/ретинопатия, сенсоневральная тугоухость, гепатомегалия и холестатическая дисфункция печени, коагулопатия, почечные кортикальные кисты, задержка роста и питания. Часто присутствуют скелетные аномалии — хондродисплазия punctata (конденсация кальция в эпифизах), контрактуры. Неврологически выявляются миграционные дефекты коры (пахигирия/полимикрогирия), гипомиелинизация белого вещества, мозолистое тело истончено, в глубоких структурах — кистозные изменения; ЭЭГ — генерализованные эпилептиформные разряды, частые статусные явления в раннем возрасте. Печёночное поражение варьирует от холестаза и гипопротромбинемии до прогрессирующего фиброза/цирроза; у части пациентов развиваются портальная гипертензия и недостаточность питания. Офтальмологически — пигментная ретинопатия, макулярная дегенерация; отоларингологически — двусторонняя нейросенсорная тугоухость. Почки: микрокисты, тубулопатии. Течение тяжёлой формы обычно летальное в первый год жизни вследствие печёночной недостаточности, инфекций, дыхательных и неврологических осложнений; при промежуточных/лёгких вариантах ZSD дети выживают до детского/подросткового возраста с тяжёлой мультисистемной инвалидизацией.
Лабораторная диагностика базируется на биохимических сигнатурах пероксисомной недостаточности: повышение VLCFA (C26:0, соотношения C26:0/C22:0 и C24:0/C22:0) в плазме, повышение уровней С27‑прекурсоров желчных кислот (три‑ и дигидроксихолестаноевых кислот — THCA/DHCA), снижение плазмалогенов в эритроцитах, гиперпипеколемия, накопление фитановой/пристановой кислот (переменно), а также аномальное распределение каталазы (цитозольная «утечка») в культурах фибробластов. Молекулярно‑генетическое подтверждение (полные панели PEX‑генов/экзом) — золотой стандарт; функциональные клеточные тесты (комплементация пероксисомной биогенезной группы) используются в специализированных лабораториях. Нейровизуализация (МРТ) демонстрирует кортикальные аномалии и диффузные изменения белого вещества; УЗИ/МРТ органов брюшной полости — гепатоспленомегалия, портальные изменения, кортикальные кисты почек. В дифференциал включают одиночные пероксисомные ферментопатии (например, X‑сцепленную адренолейкодистрофию ABCD1, классическую болезнь Рефсума PHYH/PEX7), митохондриальные цитопатии, врождённые нарушения гликозилирования и нейро‑метаболические лейкоэнцефалопатии.
Терапия каузальной коррекции биогенеза пероксисом на сегодня недоступна; ведение симптоматическое и мультидисциплинарное. Неврология: контроль судорог (леветирацетам, вальпроат с осторожностью при печёночной недостаточности; клоназепам, фенобарбитал по показаниям), профилактика статуса, физиотерапия/эрготерапия, лечение спастичности. Гепатология/диетология: нутритивная поддержка (энтеральный/парентеральный подпит), коррекция жирорастворимых дефицитов (витамины A, D, E, K), управление холестазом; применение холевой кислоты (cholic acid) у части пациентов снижает токсичные С27‑прекурсоры и улучшает биохимию, но не меняет тяжесть неврологических проявлений. Нефрология: контроль АД, электролитов, мониторинг функции; при выраженных кистах — наблюдение. Сенсорная реабилитация: слухопротезирование/кохлеарная имплантация по показаниям, офтальмологическая поддержка. В лёгких/промежуточных ZSD рекомендована диета с ограничением фитановой кислоты (исключение жиров жвачных/некоторых рыб) — особенно при инфантильной болезни Рефсума спектра. Паллиативная помощь и раннее планирование ухода критичны для качества жизни семьи.
Генетическое консультирование обязательно: риск повторения в семье — 25%; доступна пренатальная диагностика (биохимическая в ворсинах хориона/амниоцитах — VLCFA, плазмалогены; предпочтительно молекулярная по известным вариантам PEX), а также преимплантационное тестирование при ЭКО. Распространённость ZSD оценивается как 1:50 000–1:100 000 новорождённых, с эффектами «основателя» в отдельных популяциях; фенотип коррелирует с остаточной функцией пероксинов и типом мутаций (missense‑варианты PEX1/PEX6 чаще дают промежуточный/лёгкий спектр, нонсенс/фреймшифт — тяжёлый неонатальный).
Прогноз определяется тяжестью неврологического и печёночного поражения: при классическом синдроме Зельвегера медиана выживаемости — месяцы; при ZSD промежуточной тяжести — годы, но с прогрессирующей сенсомоторной и когнитивной недостаточностью. Основные причины летальности — печёночная недостаточность, инфекции дыхательных путей, судорожные осложнения, нутритивный дефицит. Перспективные направления исследований включают модуляцию пероксисомной биогенезной оси (фармакологические шапероны для отдельных PEX‑вариантов), генные подходы и оптимизацию заместительной терапии желчными кислотами; однако на сегодня доказательной модифицирующей терапии, влияющей на неврологический исход, нет. Ранняя диагностика, поддержка питания/коагуляции, профилактика инфекций и скоординированный междисциплинарный уход остаются ключом к снижению осложнений и улучшению качества жизни.
ЦЕРЕБРОГЕПАТОРЕНАЛЬНЫЙ СИНДРОМ ЗЕЛЬВЕГЕРА (ZELLWEGER SPECTRUM DISORDERS, ZSD) — термин энциклопедии по психиатрии.