Шарко-Кожевникова болезнь — редкое наследственное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующим поражением центральной нервной системы с преимущественным вовлечением пирамидных путей, экстрапирамидной системы и мозжечка. Заболевание относится к группе спиноцеребеллярных атаксий и наследуется по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью. Патология была впервые описана французским неврологом Жан-Мартеном Шарко в 1863 году и российским невропатологом Алексеем Яковлевичем Кожевниковым в 1894 году, что отразилось в двойном эпонимическом названии синдрома.
Этиология заболевания связана с мутациями в гене ATXN1, расположенном на коротком плече 1-й хромосомы (локус 1p36.13). Ген кодирует белок атаксин-1, который участвует в регуляции транскрипции и синаптической пластичности. Патогенетический механизм обусловлен экспансией CAG-тринуклеотидных повторов в первом экзоне гена ATXN1. В норме количество CAG-повторов составляет 6-44, при заболевании наблюдается увеличение до 39-82 повторов. Критическим порогом для развития клинических проявлений считается 39 CAG-повторов, при этом тяжесть симптоматики коррелирует с количеством повторов.
Молекулярные механизмы патогенеза включают формирование токсичных белковых агрегатов в ядрах нейронов, нарушение процессов протеолиза, митохондриальную дисфункцию и активацию апоптотических путей. Атаксин-1 с увеличенным количеством полиглутаминовых повторов приобретает токсичные свойства, нарушает нормальную функцию белков-партнеров и приводит к селективной гибели нейронов в мозжечке, стволе мозга и спинном мозге. Особенно уязвимыми являются клетки Пуркинье мозжечка, нейроны зубчатого ядра и олив нижнего мозга.
МЕДИКИ СЕЙЧАС ВСЕ В ЭТОМ ТЕЛЕГРАМ-КАНАЛЕ
Медицинский Работник
Клиническая картина характеризуется триадой основных симптомов: атаксия, пирамидные знаки и экстрапирамидные расстройства. Атаксия проявляется нарушением координации движений, дисметрией, дисдиадохокинезом, интенционным тремором и шаткостью походки. Пирамидные нарушения включают спастичность, гиперрефлексию, патологические рефлексы (Бабинского, Россолимо, Жуковского) и спастический парез конечностей. Экстрапирамидная симптоматика представлена дистонией, хореей, миоклонией и ригидностью.
Неврологическое обследование выявляет характерные признаки: нистагм (горизонтальный, вертикальный, ротаторный), дизартрию, дисфагию, офтальмоплегию, птоз век, нарушение конвергенции. Часто наблюдаются когнитивные расстройства различной степени выраженности — от легких нарушений внимания и памяти до выраженной деменции. Психиатрические проявления включают депрессию, тревожные расстройства, апатию, эмоциональную лабильность и изменения личности.
Диагностика основывается на клинических критериях, семейном анамнезе и молекулярно-генетическом исследовании. Критерии диагностики включают: наличие атаксии, пирамидных знаков, экстрапирамидных нарушений, семейный анамнез заболевания и подтверждение мутации в гене ATXN1. Инструментальные методы включают магнитно-резонансную томографию головного мозга, электроэнцефалографию, электромиографию и нейропсихологическое тестирование.
МРТ-картина характеризуется атрофией мозжечка, ствола мозга и спинного мозга, расширением IV желудочка, уменьшением объема белого вещества и коры больших полушарий. При позитронно-эмиссионной томографии выявляется снижение метаболизма глюкозы в мозжечке, базальных ганглиях и коре головного мозга. Электрофизиологические исследования демонстрируют нарушения проведения по пирамидным путям, изменения соматосенсорных вызванных потенциалов и патологию глазодвигательных рефлексов.
Дифференциальная диагностика проводится с другими спиноцеребеллярными атаксиями (SCA1, SCA2, SCA3, SCA6), рассеянным склерозом, опухолями задней черепной ямки, сосудистыми заболеваниями мозжечка, токсическими и метаболическими энцефалопатиями. Важное значение имеет исключение приобретенных форм атаксии, связанных с дефицитом витаминов, алкогольной интоксикацией, аутоиммунными процессами и инфекционными заболеваниями.
Болезнь Шарко-Кожевникова отличается прогрессирующим течением, с вариабельной скоростью дегенерации. Возраст дебюта колеблется от 10 до 60 лет, средний возраст составляет 30-40 лет. Раннее начало заболевания (до 20 лет) ассоциировано с более тяжелым течением и быстрым прогрессированием. Продолжительность жизни составляет 10-20 лет от момента появления первых симптомов, смерть наступает от дыхательных нарушений, сердечно-сосудистых осложнений или интеркуррентных инфекций.
Лечение носит симптоматический характер и направлено на коррекцию двигательных нарушений, когнитивных расстройств и психиатрических симптомов. Для купирования спастичности применяются миорелаксанты (баклофен, тизанидин), при экстрапирамидных расстройствах — дофаминергические препараты, антихолинергические средства. Антидепрессанты используются для коррекции аффективных нарушений, анксиолитики — для лечения тревожных расстройств. Нейропротективная терапия включает применение антиоксидантов, ноотропных препаратов и средств, улучшающих мозговое кровообращение.
Реабилитационные мероприятия включают лечебную физкультуру, логопедическую коррекцию, эрготерапию, психологическую поддержку. При выраженных нарушениях глотания показано зондовое питание или гастростомия. Респираторная поддержка необходима при развитии дыхательной недостаточности. Генетическое консультирование рекомендовано всем членам семьи для определения риска передачи заболевания потомству.
Прогноз заболевания неблагоприятный, полное излечение невозможно. Современные исследования направлены на разработку патогенетической терапии, включающей ингибиторы полиглутаминовых агрегатов, модуляторы транскрипции, антисмысловые олигонуклеотиды и генотерапию. Экспериментальные подходы включают использование CRISPR-Cas9 для коррекции мутации, применение шаперонов для предотвращения агрегации белков и разработку препаратов, направленных на восстановление митохондриальной функции.
Эпидемиологические данные свидетельствуют о распространенности заболевания 1-5 случаев на 100 000 населения. Географическое распределение неравномерное, с повышенной частотой в некоторых этнических группах. Молекулярно-генетические исследования выявили наличие генетических модификаторов, влияющих на пенетрантность и экспрессивность заболевания. Изучение патогенетических механизмов продолжается, что открывает перспективы для разработки эффективных методов лечения этого тяжелого наследственного заболевания.