Фенилкетонурия (ФКУ) — аутосомно‑рецессивное наследственное заболевание обмена аминокислот, обусловленное дефицитом печеночного фермента фенилаланин‑гидроксилазы (PAH), катализирующего гидроксилирование фенилаланина (Phe) в тирозин (Tyr). Дефект ведет к хронической гиперфенилаланинемии, накоплению фенилаланина и его кетокислот (фенилпировиноградной, фенилактатной, фенилуксусной), конкурирующих за переносчики больших нейтральных аминокислот (LAT1) через гематоэнцефалический барьер и нарушающих мозговую биосинтезу катехоламинов и серотонина (дефицит Tyr/Trp как предшественников). Результат — нарушение миелинизации, синаптогенеза и нейротрансмиттерного гомеостаза.
Частота ФКУ варьирует от 1:2 500–10 000 в европейских популяциях (ниже в Азии и Африке). Ген PAH (12q23.2) имеет сотни патогенных вариантов (missense, сплайс‑мутации и др.), формирующих спектр от классической ФКУ (Phe > 1200 мкмоль/л без терапии) до легкой гиперфенилаланинемии (HPA; 120–600 мкмоль/л). Отдельную группу составляют дефекты метаболизма кофактора тетрагидробиоптерина (BH4) — мутации GTPCH, PTPS, QDPR (DHPR) и SR, клинически сопровождающиеся гиперфенилаланинемией плюс дефицитом моноаминов ЦНС; эти формы требуют иной терапии и ранней идентификации.
Новорожденческий скрининг основан на сухих пятнах крови на 2–3 сутки жизни с тандемной масс‑спектрометрией (MS/MS) для количественного определения Phe и соотношения Phe/Tyr. Пороговые значения зависят от программы (часто ≥120–150 мкмоль/л вызывает повторный тест; подтверждение при ≥360 мкмоль/л). Подтверждающая диагностика включает плазменный Phe/Tyr, анализ птеринов мочи и активности DHPR (для исключения BH4‑дефицита), пробу на чувствительность к BH4 (сапроптерин), а также молекулярно‑генетическое тестирование PAH для генотип‑фенотип корреляций и семейного консультирования.
Без лечения классическая ФКУ ведет к тяжелой умственной отсталости, микроцефалии, эпилепсии, гипопигментации (дефицит тирозин‑зависимого меланогенеза), экземе, «мышиному» запаху. Даже при раннем лечении у части пациентов сохраняются нарушения исполнительных функций, скорости обработки информации и настроения, что связывают с колебаниями Phe и дефицитом Tyr/Trp в мозге.
Стандарт терапии — пожизненная низкофенилаланиновая диета с ранним началом (до 7–10 дня жизни): исключение естественных белков до индивидуально переносимой нагрузки, использование аминокислотных смесей, обогащенных Tyr, витаминами и микроэлементами, и медицинских низкобелковых продуктов. Целевые уровни фенилаланина: у младенцев и детей обычно 120–360 мкмоль/л, у подростков/взрослых 120–600 мкмоль/л (по национальным рекомендациям); мониторинг — еженедельно в первый год, реже далее, с контролем нутритивного статуса (железо, B12, фолаты, омега‑3, селен, цинк). Дополнительно применяют большие нейтральные аминокислоты (LNAA) у подростков/взрослых для конкуренции с Phe на транспортере LAT1 и снижения его мозгового притока.
Фармакотерапия включает сапроптерин дигидрохлорид (синтетический BH4) у «ответчиков» (обычно при остаточной PAH‑активности; снижение Phe ≥30% на пробе). Он позволяет расширить натуральный белок и улучшить контроль Phe. Для взрослых с тяжелой ФКУ доступна пегвалиаза (pegvaliase) — пегилированная фенилаланин‑аммиак‑лиаза (ферментзаместительная «элиминационная» терапия), катаболизирующая Phe до транс‑коричной кислоты; требует титрования, премедикации и мониторинга гиперчувствительности. При BH4‑дефицитных формах, помимо диеты/BH4, жизненно важна заместительная терапия нейромедиаторов: L‑дофа/карбидопа, 5‑гидрокситриптофан, иногда фолиновая кислота; задержка ведет к необратимым неврологическим исходам.
Особое значение имеет материнская ФКУ: у женщин с плохо контролируемой гиперфенилаланинемией во время зачатия/беременности развиваются тератогенные эффекты у плода (микроцефалия, врожденные пороки сердца, задержка роста, лицевые дисморфии), несмотря на нормальный генотип ребенка. Рекомендовано достичь Phe 120–360 мкмоль/л минимум за 3 месяца до зачатия и поддерживать в I триместре на нижней границе целевого диапазона с тесным нутритивным наблюдением.
Нейровизуализация у частично контролируемых пациентов выявляет «лейкоареозоподобные» изменения белого вещества (Т2/FLAIR‑гиперинтенсивности), коррелирующие с длительной экспозицией Phe. Нейропсихологическое сопровождение (оценка внимания, рабочей памяти, исполнительных функций) и психосоциальная поддержка повышают приверженность и качество жизни. Разрабатываются микробиом‑подходы (инженерные штаммы для кишечной деградации Phe), генотерапия (AAV‑PAH), эдитирование баз (prime/base editing) и улучшенные пероральные ферментные платформы.
Менеджмент ФКУ — междисциплинарный: метаболический педиатр/врач‑диетолог, биохимическая лаборатория, психолог/нейропсихолог, при необходимости — акушер‑генетик. Ключевые элементы качества — ранний скрининг, строгий терапевтический мониторинг Phe/Tyr, персонализация по генотипу/кофакторной чувствительности и активное обучение семьи. При соблюдении современных стратегий когнитивные исходы большинства пациентов приближаются к популяционным, а риски осложнений существенно снижаются.
Частота ФКУ варьирует от 1:2 500–10 000 в европейских популяциях (ниже в Азии и Африке). Ген PAH (12q23.2) имеет сотни патогенных вариантов (missense, сплайс‑мутации и др.), формирующих спектр от классической ФКУ (Phe > 1200 мкмоль/л без терапии) до легкой гиперфенилаланинемии (HPA; 120–600 мкмоль/л). Отдельную группу составляют дефекты метаболизма кофактора тетрагидробиоптерина (BH4) — мутации GTPCH, PTPS, QDPR (DHPR) и SR, клинически сопровождающиеся гиперфенилаланинемией плюс дефицитом моноаминов ЦНС; эти формы требуют иной терапии и ранней идентификации.
Новорожденческий скрининг основан на сухих пятнах крови на 2–3 сутки жизни с тандемной масс‑спектрометрией (MS/MS) для количественного определения Phe и соотношения Phe/Tyr. Пороговые значения зависят от программы (часто ≥120–150 мкмоль/л вызывает повторный тест; подтверждение при ≥360 мкмоль/л). Подтверждающая диагностика включает плазменный Phe/Tyr, анализ птеринов мочи и активности DHPR (для исключения BH4‑дефицита), пробу на чувствительность к BH4 (сапроптерин), а также молекулярно‑генетическое тестирование PAH для генотип‑фенотип корреляций и семейного консультирования.
Без лечения классическая ФКУ ведет к тяжелой умственной отсталости, микроцефалии, эпилепсии, гипопигментации (дефицит тирозин‑зависимого меланогенеза), экземе, «мышиному» запаху. Даже при раннем лечении у части пациентов сохраняются нарушения исполнительных функций, скорости обработки информации и настроения, что связывают с колебаниями Phe и дефицитом Tyr/Trp в мозге.
Стандарт терапии — пожизненная низкофенилаланиновая диета с ранним началом (до 7–10 дня жизни): исключение естественных белков до индивидуально переносимой нагрузки, использование аминокислотных смесей, обогащенных Tyr, витаминами и микроэлементами, и медицинских низкобелковых продуктов. Целевые уровни фенилаланина: у младенцев и детей обычно 120–360 мкмоль/л, у подростков/взрослых 120–600 мкмоль/л (по национальным рекомендациям); мониторинг — еженедельно в первый год, реже далее, с контролем нутритивного статуса (железо, B12, фолаты, омега‑3, селен, цинк). Дополнительно применяют большие нейтральные аминокислоты (LNAA) у подростков/взрослых для конкуренции с Phe на транспортере LAT1 и снижения его мозгового притока.
Фармакотерапия включает сапроптерин дигидрохлорид (синтетический BH4) у «ответчиков» (обычно при остаточной PAH‑активности; снижение Phe ≥30% на пробе). Он позволяет расширить натуральный белок и улучшить контроль Phe. Для взрослых с тяжелой ФКУ доступна пегвалиаза (pegvaliase) — пегилированная фенилаланин‑аммиак‑лиаза (ферментзаместительная «элиминационная» терапия), катаболизирующая Phe до транс‑коричной кислоты; требует титрования, премедикации и мониторинга гиперчувствительности. При BH4‑дефицитных формах, помимо диеты/BH4, жизненно важна заместительная терапия нейромедиаторов: L‑дофа/карбидопа, 5‑гидрокситриптофан, иногда фолиновая кислота; задержка ведет к необратимым неврологическим исходам.
Особое значение имеет материнская ФКУ: у женщин с плохо контролируемой гиперфенилаланинемией во время зачатия/беременности развиваются тератогенные эффекты у плода (микроцефалия, врожденные пороки сердца, задержка роста, лицевые дисморфии), несмотря на нормальный генотип ребенка. Рекомендовано достичь Phe 120–360 мкмоль/л минимум за 3 месяца до зачатия и поддерживать в I триместре на нижней границе целевого диапазона с тесным нутритивным наблюдением.
Нейровизуализация у частично контролируемых пациентов выявляет «лейкоареозоподобные» изменения белого вещества (Т2/FLAIR‑гиперинтенсивности), коррелирующие с длительной экспозицией Phe. Нейропсихологическое сопровождение (оценка внимания, рабочей памяти, исполнительных функций) и психосоциальная поддержка повышают приверженность и качество жизни. Разрабатываются микробиом‑подходы (инженерные штаммы для кишечной деградации Phe), генотерапия (AAV‑PAH), эдитирование баз (prime/base editing) и улучшенные пероральные ферментные платформы.
Менеджмент ФКУ — междисциплинарный: метаболический педиатр/врач‑диетолог, биохимическая лаборатория, психолог/нейропсихолог, при необходимости — акушер‑генетик. Ключевые элементы качества — ранний скрининг, строгий терапевтический мониторинг Phe/Tyr, персонализация по генотипу/кофакторной чувствительности и активное обучение семьи. При соблюдении современных стратегий когнитивные исходы большинства пациентов приближаются к популяционным, а риски осложнений существенно снижаются.
ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ — термин энциклопедии по психиатрии.